作者丨Peter??

單位丨某基因科技公司生物信息工程師

研究方向丨生物信息

在 3 月 4 號(hào)的“Nature”子刊中，展示了利用深度 CNN 來(lái)檢測(cè)體細(xì)胞突變的新工具“NeuSomatic”，該工具使用 PyTorch 寫(xiě)成，支持 GPU，對(duì)于同等數(shù)量的數(shù)據(jù)（30X），訓(xùn)練時(shí)間相比之前谷歌提出的 Deep Variant 所需的 1000 CPU 時(shí)，僅需 156 CPU 時(shí)。

網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

體細(xì)胞突變（Somatic Mutation），常見(jiàn)于癌癥相關(guān)的研究。癌癥的成因是細(xì)胞中有害突變的累積導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增殖，通過(guò)測(cè)序技術(shù)，可以檢測(cè)出癌細(xì)胞中特有的突變，如果癌細(xì)胞正好有靶向藥針對(duì)的靶點(diǎn)突變，那使用靶向藥治療就能顯著提高患者的生存時(shí)間，這就是常說(shuō)的針對(duì)癌癥的精準(zhǔn)個(gè)性化醫(yī)療。

但癌細(xì)胞的突變，其結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，多樣性更高，檢測(cè)的難度也更大。傳統(tǒng)的方法，不管是準(zhǔn)確性還是查全率，都有顯著提升的空間。?

為了確認(rèn)哪些是癌細(xì)胞特有突變，會(huì)對(duì)腫瘤組織和正常細(xì)胞分別采樣測(cè)序，之后比較其中的差距。由于癌細(xì)胞的突變往往會(huì)形成較為復(fù)雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，因此更難以檢出。

之前的利用深度學(xué)習(xí)做變異檢測(cè)工具，例如 Deep Variant，只能用來(lái)檢測(cè)來(lái)自父母遺傳得出的非體細(xì)胞突變。NeuSomatic 作為一個(gè)新的工具，效果好于目前該領(lǐng)域常用的方法，通過(guò) ensemble 的方法，可以加入檢測(cè)流程中，用于提升檢測(cè)出變異的準(zhǔn)確性和完整性。

上圖展示了該問(wèn)題的輸入數(shù)據(jù)，Ref（參考序列）代表大部分人的基因序列，正常細(xì)胞和癌癥細(xì)胞測(cè)序得出的讀（read）是將 DNA 長(zhǎng)序列打斷測(cè)序后得出的片段。中間的圖展示的是將測(cè)序得出的讀比對(duì)后的結(jié)果，其中的黃色代表可能的體細(xì)胞單堿基突變（Single Nucleotide Vantiantion）。

例如此處的 T 在正常細(xì)胞中都是沒(méi)有突變的，但在癌細(xì)胞中卻又部分變成了 C。而上圖中間的是可能的插入類突變，在癌癥的樣本中，相比正常的樣本中的讀，標(biāo)出的部分在部分讀上顯示有多出的堿基，而這些在正常組織的讀中都不存在。

NeuSomatic 按照堿基類型，以及該堿基上支持的讀的數(shù)目多少，將比對(duì)的結(jié)果做了轉(zhuǎn)換，得出右圖，其中的“-”代表這個(gè)位置出現(xiàn)了一個(gè)空缺（gap）。

上圖展示了模型的處理流程其中的 reference channel，tumor coverage channel，和 normal coverage channel 分別是上圖展示的矩陣，同時(shí)還會(huì)將該位置上人群中的突變概率，癌細(xì)胞中之前記錄的突變頻率以及比對(duì)中的質(zhì)量值等信息以矩陣的形式輸入。

這里的 position 指的是矩陣對(duì)應(yīng)的讀在測(cè)序得出的讀中處在什么位置，例如對(duì)于測(cè)序產(chǎn)生的讀長(zhǎng)為 200bp（base pair）的讀，每個(gè)矩陣處理的只是其中的 64bp，因此需要標(biāo)注其位置信息。

NeuSomatic 同時(shí)還支持將其他檢測(cè)體細(xì)胞突變的方法的輸出，按照矩陣的形式當(dāng)成輸入，從而實(shí)現(xiàn)在一個(gè)框架下對(duì)多個(gè)模型進(jìn)行整合。?

之后的數(shù)據(jù)處理 CNN 標(biāo)準(zhǔn)的三明治結(jié)構(gòu)（卷積，批量正則化，池化），引入了短路來(lái)解決網(wǎng)絡(luò)過(guò)深的問(wèn)題，之后通過(guò)變異類型的分類器來(lái)判斷變異屬于插入，刪除，與單堿基突變中的一種，以及變異的長(zhǎng)度（0，1，2，或大于等于 3），并通過(guò)回歸的方式，確定變異所在的位置。

針對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的選擇，在訓(xùn)練前，嘗試了 ResNet-18 中的多種結(jié)構(gòu)，將訓(xùn)練數(shù)據(jù)一分為二，一半用來(lái)訓(xùn)練當(dāng)前認(rèn)為最好的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，一半用來(lái)訓(xùn)練新嘗試的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

在訓(xùn)練了一段時(shí)間后，下表展示了不同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的對(duì)比。根據(jù)對(duì)不同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的對(duì)比，選擇了圖 g 的結(jié)構(gòu)作為 NeuSomatic 的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而保證在 SNV 及 INDEL 上都能有較好的表現(xiàn)。

介紹了網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，那該怎么將問(wèn)題轉(zhuǎn)化為監(jiān)督學(xué)習(xí)了？答案是用模擬數(shù)據(jù)，根據(jù)真實(shí)突變發(fā)生的頻率，模擬 DNA 序列某位置已發(fā)生突變，這樣在知道了答案的前提下，去將為訓(xùn)練數(shù)據(jù)加上標(biāo)簽。遇到真實(shí)數(shù)據(jù)時(shí)，就用在模擬數(shù)據(jù)中訓(xùn)練好的模型進(jìn)行分類。

實(shí)驗(yàn)

最后看一看該方法在真實(shí)數(shù)據(jù)上的準(zhǔn)確性，這里采用了公開(kāi)的數(shù)據(jù)集，使用了通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的腫瘤細(xì)胞細(xì)胞系中的體細(xì)胞突變作為真集。可以看出 NeuSomatic 的表現(xiàn)好于 NeuSomatic-S，這是由于前者在輸入中結(jié)合了上述的所有常規(guī)方法的結(jié)果，對(duì)其進(jìn)行了整合，而 NeuSomatic-S 則只是用了原始的測(cè)序數(shù)據(jù)當(dāng)做輸入。在運(yùn)行時(shí)間上，前者是后者的 3.5 倍。

在論文中，作者還驗(yàn)證了該方法對(duì)于不同測(cè)序平臺(tái)（二代與三代）的數(shù)據(jù)，都具有適用性。并且在不同的測(cè)序深度下，都表現(xiàn)明顯好于已有的方法。

總結(jié)

NeuSomatic 是第一種使用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行體細(xì)胞突變的工具，其表現(xiàn)顯著優(yōu)于之前的方法。使用 NeuSomatic，可以提高準(zhǔn)確檢查出靶點(diǎn)變異的幾率，避免漏檢，從而更高效的指導(dǎo)他人精準(zhǔn)用藥。達(dá)到之前方法相同的準(zhǔn)確度，需要的測(cè)序數(shù)據(jù)也會(huì)有顯著的降低，從而可以降低檢測(cè)的成本。在方法學(xué)上，該方法的創(chuàng)新點(diǎn)在于將其他檢測(cè)方法的輸出和中間結(jié)果等作為輸入，從而做到了再一個(gè)框架下整合多種方法。

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總結(jié)

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