嵌合抗原受體(CAR)T細胞在治療惡性血液病方面取得了很大的成功，但在治療實體瘤方面效果不佳，部分原因是由于嵌合抗原受體(CAR)T細胞的獲得性差和腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。此外，CAR-T治療可能引起潛在的危及生命的副作用，包括細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。目前對CAR-T治療效果的臨床前測試通常是在小鼠腫瘤模型中進行的，這往往無法預測毒性。在人源化模型和轉(zhuǎn)基因小鼠以及非人靈長類動物模型方面的最新進展正被用于評估CAR-T細胞的有效性和毒性。然而，并沒有一個單一的模型能夠完美地概括人體免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境，因此根據(jù)它們各自的優(yōu)缺點仔細選擇模型對于充分評估不同的CAR-T治療方法至關(guān)重要，以便更好地支持它們的臨床開發(fā)。

在臨床前階段對CAR-T療法進行藥理學建模通常需要解決以下關(guān)鍵問題。首先，設(shè)計和構(gòu)建的CAR-T細胞是否通過特定地結(jié)合預定的靶點(靶點效力，不包括同種異體反應(yīng))來殺死靶癌細胞，這可以用體外培養(yǎng)系統(tǒng)或體內(nèi)異種移植模型中的任何一種來評估。其次，藥物的藥代動力學參數(shù)是否可以在體內(nèi)給藥后監(jiān)測其分布，持續(xù)時間和亞型鑒定。這需要專門開發(fā)的生物分析方法和異種移植建模。第三，是否可以使用動物模型評估藥物毒理學性質(zhì)的某些方面。在嚙齒動物模型中，通常需要人源化的小鼠，但要注意CAR-T的移植物抗宿主病(GvHD)效應(yīng)。最后，是否可以通過各種細胞系/器官的體外篩選和活體確認來確定臨床適應(yīng)癥。

體外模型

隨著CAR設(shè)計、基因工程和制造的改進，在開發(fā)的早期階段評估CAR-T細胞療法的特異性、有效性，并進行優(yōu)化，對于為更復雜的活體系統(tǒng)選擇正確的CAR-T產(chǎn)品以及確定臨床適應(yīng)癥和潛在毒性至關(guān)重要。影響CAR-T細胞效力和特異性的因素有很多，包括CAR結(jié)構(gòu)/設(shè)計、轉(zhuǎn)染效率、培養(yǎng)條件和細胞類型。體外系統(tǒng)為CAR-T細胞療法的評估提供了一系列不同的檢測方法，檢測方法的選擇取決于CAR的類型、靶點、質(zhì)量和發(fā)展階段。

通常，CAR-T細胞與陽性/高和陰性/低靶表達細胞類型的共培養(yǎng)可以深入了解CAR結(jié)構(gòu)的藥理學，其中對靶表達細胞的T細胞激活和細胞死亡的定量可以顯示出治療的幾個關(guān)鍵屬性，如特異性和有效性。首先，在選擇細胞系進行培養(yǎng)實驗之前，需要確認靶抗原的表達程度，通常是通過RNAseq、IHC或流式細胞術(shù)。其次，TAA通常不僅在靶腫瘤細胞如腫瘤器官中表達，而且在一些正常細胞中也有表達。CAR-T是否表現(xiàn)出足夠的治療窗口期可以通過CAR-T與腫瘤器官或正常器官共培養(yǎng)來評估。另一方面，所設(shè)計的CAR-T是否能有效區(qū)分兩種抗原，其預期的TAA靶點可能是與正常對照具有相似結(jié)構(gòu)的癌基因突變體/異構(gòu)體。表達接近靶標同源物的工程化細胞系可以用來確定這種特異性和任何潛在的靶外效應(yīng)。第三，CAR-T介導的殺傷力可以通過在共培養(yǎng)試驗中包括多重效靶比和時間點來確定。這樣會對特定CAR-T的可行性和潛在的劑量信息有更深入的了解。最后，針對不同癌癥類型的不同模型進行共培養(yǎng)評估有助于確定臨床適應(yīng)證。

另外在體外系統(tǒng)中，可以有效地確定一種特定的CAR是否可以克服對其他CAR-T細胞療法的復發(fā)或難治性反應(yīng)。例如，盡管觀察到CD19 CAR-T細胞療法的顯著反應(yīng)，但一部分患者在治療后復發(fā)。開發(fā)針對不同B細胞標志物的替代CAR是一個高度未得到滿足的需求領(lǐng)域。其中一個靶點是CD37，它在多種類型的B細胞淋巴瘤中高度表達。在CD37 CAR-T細胞與B細胞淋巴瘤細胞系共培養(yǎng)的體外細胞毒性和T細胞功能方面，顯示出與CD19 CAR-T細胞相似的數(shù)據(jù)，在CD19-細胞系中表現(xiàn)出顯著的腫瘤殺傷作用。

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總結(jié)

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