對細胞來說，銅是一把雙刃劍。銅是所有生物體必不可少的輔助因子，主動穩態機制通過跨濃度梯度發揮作用，將細胞內銅濃度保持在非常低的水平，以防止細胞內游離銅累積，對細胞有害。然而，即使是適度的細胞內銅濃度也可能有毒，導致細胞死亡。銅穩態的遺傳變異導致致命的疾病，并且銅離子載體和銅螯合劑都被認為是抗癌劑。然而，過量的銅如何誘導細胞死亡尚不清楚。

2022年3月17日，來自美國哈佛大學和麻省理工學院布羅德研究所的TODD R. GOLUB團隊在Science期刊上發表了題為Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins的研究性論文，證明銅毒性的發生機制不同于所有其他已知的調節細胞死亡機制，包括細胞凋亡、鐵死亡、焦亡和壞死性凋亡，并將這種以前未表征的細胞死亡機制稱為銅死亡。

研究思路

銅離子載體誘導的細胞死亡主要依賴于細胞內銅的積累

銅離子載體是與銅結合的小分子，可將銅穿梭到細胞中，因此是研究銅毒性的有用工具。多項證據表明銅離子載體誘導細胞死亡的機制涉及細胞內銅的積累，而不是小分子伴侶本身的影響。首先，研究者發現結合銅的多個結構不同的小分子在數百個細胞系中共享殺傷譜。其次，結構功能關系實驗表明，消除這些化合物的銅結合能力的修飾導致細胞殺傷力喪失，而銅螯合消除了化合物的細胞毒性。這些結果表明銅離子載體誘導的細胞死亡主要依賴于細胞內銅的積累。

銅離子載體誘導一種獨特形式的細胞死亡

研究者提出科學問題，銅離子載體介導的細胞死亡是否受到調節，特別是短期暴露是否會導致不可逆轉的后續細胞毒性。為了解決此問題，用濃度低至40 nM銅離子載體elesclomol脈沖處理僅2小時，使細胞內銅水平增加15-60倍。24小時后，發現引發細胞死亡。該結果表明銅介導的細胞死亡確實受到調節。

細胞死亡包括一系列信號級聯和分子機制。例如，細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡和鐵死亡的特征中涉及蛋白質和脂質。此前報道表明elesclomol誘導ROS依賴性細胞凋亡，但elesclomol誘導的細胞死亡不涉及caspase 3活性的切割或激（細胞凋亡的標志）。而且，當細胞凋亡的關鍵效應子BAX和BAK1被敲除，或用泛半胱天冬酶抑制劑（Z-VAD-FMK和Boc-D -FMK）處理細胞，elesclomol的殺傷潛力仍被維持，再次表明銅誘導的細胞死亡與細胞凋亡不同。此外，用其他已知細胞死亡機制的抑制劑治療，包括鐵死亡（ferrostatin-1）、壞死性凋亡（necrostatin-1）和氧化應激（N-acetyl cysteine），都未能消除銅離子載體誘導的細胞死亡。以上結果表明銅離子載體誘導的細胞死亡機制與已知細胞死亡途徑不同。

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總結

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